如何正確使用:Has和:Nth-Last-Child
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李彥宏的AI“黑馬”終于闖進醫藥圈了？
中秋節前，百度CEO李彥宏牽頭創辦的百圖生科，在北京舉辦了北京中心實驗室開業儀式，同時首次正式對外披露了其基于生物計算引擎de novo設計的免疫機器人（“ImmuBot”），后者目標是實現對免疫系統的精準重編程，治療上百種免疫相關疾病。
所謂的免疫機器人，就是一種新型蛋白質藥物，由多個免疫功能彈頭、組織導航彈頭、微環境傳感器、可編程控制器等構件組裝而成，可以實現傳統抗體藥物無法實現的復雜作用機制。
可以理解它是一類通過調節免疫系統起效的多靶點生物藥。此次啟動的作為 “高通量免疫實驗系統”核心基地的北京中心實驗室、和已經啟用的蘇州實驗室，都是助力其研發的關鍵力量。
經過近2年的摸索，百圖生科極力擺脫科技公司、平臺的定位，強化其“藥企”的屬性。他們研發的目標也直接錨定在“first-in-class”（全球新）藥物。
“我們是造藥新勢力，對標的基因泰克。”百圖生科CEO劉維強調。當前Biotech（生物科技）主導新藥研發的局面，就是從基因泰克開始的。
拋開其他的不說，就只是專注研發“first-in-class”藥物一條，就足以讓百圖生科超越一眾AI+制藥企業和大多數專注研發的中國創新藥企了。畢竟，目前中國大多數新藥研發仍然停留在“跟隨”階段，還遠遠做不到“原創”。
因此，百圖生科的“對免疫系統精準重編程”目標一旦成功，影響或更加深遠。
李彥宏在醫、藥領域的野心由來已久。百度早在2015年就創辦了醫療事業部，后來雖然裁撤了醫療事業部，但是仍然在相關領域投資，并上線了百科醫典。
與大多數科技巨頭類似，他們也沒能真正殺入醫療領域。近年來，投資重點逐漸轉向了制藥領域。
李彥宏對百圖生科非常看重。早在百圖生科正式運營之前，已有報道透露，李彥宏計劃3年內融資20億美元，用于生物藥研發。
他個人前期投入的資金就達百億元人民幣。他手下“虎將”百度風投原CEO劉維，不僅是聯合創始人，還直接下場全面操盤。
為了擺脫“互聯網公司的慣性”，李彥宏和劉維撇開了百度，用個人資金投資。
事實上，作為跨界進入制藥行業、毫無新藥研發經驗的初創公司，百圖生科一心只做first-in-class藥品，還是有冒進之嫌的。
據接近百圖生科的人士向虎嗅透露，公司內部也曾有人認為可以對外提供一些CRO服務，這樣會有現金收入、更加務實。“不過，李彥宏不愿意做這個（CRO）。”
李彥宏開發的創新藥是什么？是什么令他如此堅持？新模式將怎樣影響中國創新藥行業，又面臨怎樣的挑戰？
最終目標：人造免疫系統？
百圖生科的藥品研發模式與以往大不相同。
“我們努力搭建一套高通量（可理解為：可同時對大量樣本進行操作）的免疫試驗系統，最主要就是要以復雜來駕馭復雜。”百圖生科CEO劉維表示。
第一個“復雜”，是指復雜的藥物作用機理。免疫機器人就是基于這類機理誕生的“武器”。
百圖生科認為，人體的免疫系統內已經有很多天然的“免疫機器人”，它們在免疫系統內有很強的感知能力、條件觸發能力，也攜帶著多個“彈頭”，針對多個靶點起效，對各種情況做出反應。而它們一旦失靈，也就出現了各種健康問題。
百圖生科模擬自然狀態設計出來的免疫機器人，就是要通過調控，甚至是修復這些失靈的免疫系統來治療疾病。
第二個“復雜”，就是指復雜的免疫相關疾病。免疫系統不僅組成是復雜的，每個細胞都有上萬個蛋白在起作用，而且它們之間的相互調節還更加復雜。至今仍然有包括自身免疫疾病在內的諸多難題沒有被解碼。
而現在的藥往往是以“簡單駕馭復雜”，也就是用作用在單一蛋白上的藥物，去解決復雜的免疫問題，常常會“按下葫蘆又起瓢”，容易出現免疫逃逸、免疫耐藥等，造成藥品有效性和安全性上的問題。
“要對付這么復雜的免疫系統，就需要更復雜的MOA（藥物的作用機制）去駕馭。”劉維解釋說，需要幾個免疫細胞的序貫激活。
這也就是所謂“以復雜駕馭復雜”的關鍵所在。
“就像樂高積木。”他比喻這種機器人說。這是一種“下一代復雜蛋白質藥物”多彈頭的組合，可以讓藥物擁有更好的免疫功能。“一個蛋白調控不了，我們用兩個蛋白、三個蛋白去調控它。”
這個原理不算復雜，實現的過程卻是浩大的工程。其中，尋找“彈頭”，賦予這些“彈頭”敏銳感知環境，并對特定環境做出特定反應等，都需要借助新的技術。
以往要找出某種具有特異性的蛋白，研究者只能靠生物實驗一輪一輪的篩選，可能要篩選幾萬、幾十萬種蛋白，篩選成本高。而現在生物計算的方式，在虛擬空間內可以完成這種篩選。
再給這些“彈頭”加上“傳感器”“邏輯門”等，就可以敏銳感知微環境，并在特定環境，比如腫瘤微環境中觸發。
這不僅可以用于腫瘤藥開發，在罕見病等小病種藥物開發領域也有應用的空間。高通量模擬實驗室，作為驗證體系，使這種“復雜駕馭復雜”體系形成了閉環。
在此基礎上，百圖生科正在構建一個大型的創新藥物資產組合，包括10余類自主靶點挖掘項目、30余個構件研發項目、10余個自主和合作藥物研發項目，涉及中國高發的胃癌、肝癌等大批腫瘤和自免疾病。
據透露，百圖生科的第一批新藥預計將在明年進入臨床。這或許也是他們高調喊出“對標基因泰克”的底氣所在吧。
百圖生科CEO劉維。百圖生科提供
AI技術殺入創新藥研發似乎終于到了一個水到渠成的節點。
近年來，隨著低垂的果實采摘殆盡，創新藥研發越來越難，燒錢動輒十幾億美元、幾十億美元，最終的銷售額卻越來越不盡如人意。全球制藥業迫切尋找重磅藥，都快成了老生常談。
同期，AI技術經過幾十年的迭代發展，也達到了新的巔峰，可以勝任非常復雜的生物計算。
到2020年底，生命科學的圍城終于被打開了一個缺口。英國公司DeepMind的蛋白質結構預測工具AlphaFold成功破解了蛋白質折疊問題，實現了對蛋白質結構的預測，破解了困擾生物學界半個世紀之久的難題。
今年7月，AlphaFold預測蛋白質結構總量達到2.14億個，幾乎覆蓋了科學界已知的所有蛋白質。
另據機器之心的報道，百圖生科和Colossal-AI團隊聯合開發的xTrimo Multimer模型，還把推理蛋白質結構的速度進一步提高了11倍。
這些數據庫都是開源的。
也就是說，現在科研人員想要預測蛋白質結構，就像搜索信息一樣簡單。每個蛋白質結構，至少可以省幾萬到幾十萬美元的成本，時間成本就更不用說了。
這個突破也被譽為“科學界的里程碑”，順便還給AI+大分子藥物研發業務添了一把火。但是它對新藥研發的作用又有多大呢？
一般來說，新藥研發過程中，最燒錢的部分是臨床試驗，最難的還是找到靶點。蛋白質結構預測反而沒有那么重要的地位。
“根據序列預測結構解決的更多的是學術問題，解決工業問題要反過來，根據所希望得到的結構設計序列。這方面的難度大得多。”結構生化專家王年爽博士告訴虎嗅。AI在藥物研發中的應用還在起步階段。
而與此前技術不同，百圖生科的免疫機器人、類免疫系統，很可能是一次大的飛躍。因為，理論上，這套驅動引擎，不僅有助于快速找到靶點，還有助于驗證靶點、提高臨床階段的轉換。針對的都是研發中的難點、痛點問題。
“這是一個彎道超車的機會，我們中國企業也可以推出世界領先的藥物，做出真正的First in class，乃至Only in class的藥物。”劉維興奮地指出，甚至可以促進那些原來科學上認為可行，但是工程上難以實現的研究成果轉化落地。
即便本次嘗試不成功，按照百圖生科首席AI科學家宋樂的預言，誕生在生物計算領域的AI大模型，還是非常有可能成為“徹底改寫藥物研發技術能力”的新勢力。
成功路上的三座大山
科技公司與創新藥研發的邏輯差異如此懸殊——
一個在講快速迭代的“摩爾定律”，一個講的是“每9年研發成本翻一番”的“反摩爾定律”。
一個在百圖生科看起來信心滿滿的宏大藍圖，對于習慣細工慢做的醫藥人來說，簡直就是吃下去的“大餅”。
……
雙方的“慣性”拉扯之下，未來，百圖生科至少有三座大山需要跨越。
第一座大山，就是資金挑戰。
人類希望用計算機來輔助藥物研發的歷史可以追溯到1980年代。為了挑戰蛋白質折疊問題，從2004年IBM推出超級電腦“藍色基因”到成功，至少用了16年時間。
在這個過程中，除了時間、人力、物力，資金投入也是可觀的。
可以看到，1999年籌建之初，IBM透露的“藍色基因”投資規模就已經達到了1億美元。
DeepMind在2013年被收購前已經欠下11億英鎊的債務。另據谷歌的財報，2014年到2019年的6年間，他們就虧掉了14.35億英鎊。到2020年以后好不容易扭虧，但是賺的相比燒掉的錢連零頭都不到。雖然這些錢并不是都花在解鎖蛋白質結構上，但是背后的艱辛也可見一斑。
據醫藥魔方統計，2017年至2021年全球AI+制藥領域融資規模從1億美元激增至59億美元。
百圖生科的燒錢勢頭可能還要超出很多創業公司。
在過去一年多時間里，其規模也從最初的20到30人迅速增員到近300人，都是學歷高、有藥企經歷的人才。
剛剛揭幕的北京中心實驗室面積達到5000平方米，加上此前已經投入使用的蘇州實驗室，總規模超過1萬平方米。而且引進的設備很多都是頂級的。
“看起來就很貴。”有行業人士向虎嗅感嘆。
新藥研發是一場馬拉松，贏在起點不意味著能夠贏到最后。
前面提到，按照李彥宏最初的計劃，百圖生科要在3年內融資20億美元。但是現在1年多過去了，目前已知的只有A輪融資的“上億美元”。
如果百圖生科想要做新藥研發而非平臺，加上又有新藥進入臨床，那么在接下來的幾年甚至十幾年里，就需要有持續的資金投入其中。在百度也面臨營收壓力的情況下，資金挑戰還是不容小覷。
除了錢的問題，臨床研究成功率低和免疫系統研究不足，也都是攔路的“大山”。
事實上，多靶點藥物在人體中作用機制比普通單靶點藥物更復雜，出現毒性的風險更大，也更容易失敗。目前走得比較快的聯合用藥，以及偶聯藥物，包括ADC藥物等領域，都有很多惜敗的案例。包括羅氏、默沙東等經驗豐富的跨國藥企。
當然，如果“類免疫系統”成功上線，這個問題或許不難解決。但是，因為基礎研究的缺失，特別是免疫系統研究的不到位，類免疫系統本身也面臨挑戰。
著名分子腫瘤學家、中國工程院院士、百圖生科科學顧問委員會主席詹啟敏院士表示，目前科學界對免疫體系的了解也不夠，無論是細胞免疫還是體液免疫，乃至對免疫微環境的形成都有很多疑問，而且很多問題已經不是單純的分子生物學能夠解決的了。
上海交大醫學院上海市免疫學研究所所長蘇冰教授向虎嗅表示，人體免疫系統非常復雜，如果要模擬，可能需要很長時間的數據積累，以及對免疫系統更加仔細、詳細的了解。
這里面有引入人工智能、大數據的必要性，但不是一蹴而就的。
第三座大山，就是數據挑戰。
浙江工業大學智能制藥研究院院長段宏亮在同寫意（“同寫意”是一個以創新藥為核心的，匯集研發精英的交流與價值分享平臺）組織的一次行業論壇上曾公開悉數過AI制藥面臨的數據困境，
包括：數據格式不統一，以及由此產生的數據量不足；因具有巨大商業價值，制藥企業不肯分享數據而形成信息孤島的問題等。
中國新藥研發的一抹亮光
2015年以來，中國創新藥一度成為投資的熱門。不過，在臨床使用中，原創新藥還是主要來自進口，據統計，占到了臨床開出專利藥的95%以上。大部分中國新藥都是me-too類新藥（也就是，藥效與同類原創新藥相當的新藥）。
一方面是因為，中國科研基礎仍然薄弱，且與產業聯系不夠緊密，靶點發現的能力幾乎沒有；另一方面，中國主流藥企長期不重視研發，投入少，沒有研發基因也是重要原因。
而從投資與回報的角度看，原創新藥開發投入高、難度大、風險高，盡管一旦成功回報往往可觀，但是成功率太低，有“九死一生”之稱。因此，大多數投資人和研發者都更傾向于投入到收益有限，而更加穩妥的me-too類新藥中。特別是這幾年容易的靶點都已經開發殆盡了。
這也導致中國的新藥研發同質化高、內卷嚴重，投資回報率更低，而臨床卻還是常有依賴進口或無藥可用的情況。
中國在健康領域面臨的第一大挑戰就是重大疾病。
其中，僅惡性腫瘤，中國每年新發病例就有450萬例，300多萬人死于腫瘤，很多在中國發病率高的腫瘤，如肝癌、胃癌、食管癌等，還缺少有效藥物。“這些藥在中國有極大的市場，但是沒人研究。”
從這個角度看，百圖生科等“造藥新勢力”的加入，也確實會給中國新藥研發提供新的思路。
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