老年脂肪肝該如何預防？
老年脂肪肝可通過控制飲食、規(guī)律運動、限制飲酒、定期體檢、管理基礎疾病等方式預防。脂肪肝主要與肝臟脂肪代謝異常有關(guān)，早期干預可有效逆轉(zhuǎn)病情。1、控制飲食
來源：生輝
據(jù)美國癌癥學會官方期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians 公布的一項全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，每年全球新增癌癥病例達 1800 萬例，癌癥死亡病例達 960 萬例，其中國內(nèi)每年有新發(fā)病例達 380.4 萬例，死亡病例達 229.6 萬例，占全球癌癥新發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的 20% 以上。
作為全球最常見的惡性腫瘤之一，肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型，約占原發(fā)性肝癌的 90%，是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。現(xiàn)階段常規(guī)治療手段是肝臟手術(shù)，但術(shù)后腫瘤復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者預后不佳。
就目前而言，腫瘤的發(fā)生機制和干預方法至今仍是困擾醫(yī)學界的一大難題。代謝失調(diào)和免疫逃逸是腫瘤的兩大主要特征，因此，通過闡明代謝失調(diào)和免疫逃逸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制有望為臨床治療提供新的靶點和策略。
近期，復旦大學呂雷課題組與同濟大學徐艷萍課題組聯(lián)合研究揭示了 SIRT2（去乙酰化酶 SIRT 蛋白家族成員之一）介導的纖維蛋白原樣相關(guān)蛋白 1（FGL1）的去乙酰化在肝細胞癌免疫治療中的作用機制，并通過動物試驗驗證了靶向 FGL1 可增強肝細胞癌的免疫治療效果。目前，這項研究已經(jīng)以“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”為題發(fā)表在 JCI 上。
“這項研究首次報道了這種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點配體 FGL1 存在乙酰化修飾，揭示了 SIRT2-FGL1 調(diào)控信號通路，以及 FGL1 乙酰化修飾在肝細胞癌臨床治療中的重要作用。此外，還發(fā)現(xiàn) SIRT2 抑制劑能夠通過促進 FGL1 降解來改善免疫治療效果，并挖掘了阿司匹林在治療中的應用潛力，為今后臨床治療肝細胞癌提供了新思路。”復旦大學基礎醫(yī)學院呂雷研究員告訴生輝。
呂雷本碩博均就讀于復旦大學，博士畢業(yè)后，他先后在復旦大學基礎醫(yī)學院和美國北卡羅萊納大學教堂山分校 Lineberger 腫瘤中心從事博士后研究工作。2017 年，呂雷回國并入職復旦大學?，F(xiàn)在，他在復旦大學基礎醫(yī)學院擔任研究員，同時還擔任中國細胞生物學會細胞代謝分會理事和科普工作委員會理事。
截至目前，他已在 JCI、PNAS、Molecular Cell、Cancer Research、Cell Discovery 等期刊發(fā)表論文 20 余篇，還曾獲得國家海外高層次人才計劃青年項目、上海市自然科學獎一等獎、教育部自然科學獎二等獎?，F(xiàn)階段，呂雷課題組的研究方向主要圍繞腫瘤代謝和腫瘤免疫的調(diào)控機制等領(lǐng)域。
目前，肝細胞癌的治療方法主要有手術(shù)治療、介入治療、化療和放療等。由于肝細胞癌的發(fā)病機制復雜、個體差異較大，很多患者對化療、放療并不敏感，通常以手術(shù)為主并通過多種方法綜合治療。“近年來，腫瘤免疫治療取得了重大進展，由于其能夠觸發(fā)全身性和持久性的抗腫瘤作用，免疫療法正逐漸替代傳統(tǒng)療法，成為晚期肝細胞癌的標準療法。”呂雷介紹道。
腫瘤細胞能夠通過表達免疫抑制性配體實現(xiàn)免疫逃逸，“這同時也是腫瘤細胞的一個弱點，基于此開發(fā)的阻斷免疫抑制性受體或配體的治療方法，比如 PD-1 和 PD-L1 已在臨床治療多種類型實體腫瘤中取得較好的療效，其在一些實體腫瘤治療中的響應率達 30%-40%。”他說道，“但是，這種療法針對肝細胞癌的治療響應率卻不到 20%，如何開發(fā)更為有效的免疫治療策略是當下需要解決的難題，而這也是我們團隊的主要研究方向和目標。”
先前研究表明，“乙?；?rdquo;能夠使蛋白質(zhì)以一種精確且有效的方式調(diào)控多種生物過程，如細胞信號傳導等，此外還有研究發(fā)現(xiàn)，作為 LAG-3 的免疫抑制性配體，F(xiàn)GL1 在腫瘤細胞免疫逃逸中發(fā)揮重要作用?；诖?，呂雷和團隊開始探索 FGL1 是否存在乙酰化，及其乙?；笏閷У纳镞^程。
在這項研究中，他們首先確定了 FGL1 確實存在乙酰化，并且乙?；瘯е缕浣到?。隨后，他們通過篩選發(fā)現(xiàn) SIRT2 能夠去乙酰化 FGL1，并通過增加其蛋白穩(wěn)定性上調(diào) FGL1 水平。具體機制方面，SIRT2 通過對 FGL1 的 K98 位點去乙?；?，使其能夠抵抗泛素化降解。
“我們進一步研究發(fā)現(xiàn)，常用的臨床藥物阿司匹林可以直接乙酰化 FGL1 蛋白的 K98 位點并促進 FGL1 蛋白泛素化降解。”他說道。
接下來，他們基于肝細胞癌小鼠模型開展試驗。“SIRT2 抑制劑（AGK2）或阿司匹林，與 PD-L1 抗體聯(lián)合給藥，能夠增加腫瘤中 CD8+ T 細胞的浸潤，提高顆粒酶 B 的表達，從而顯著延長荷瘤小鼠的生存期。”他介紹說。
最后，他們對肝細胞癌患者的組織樣本進行分析。“我們發(fā)現(xiàn)，SIRT2 在肝細胞癌組織比在癌旁組織中有著更高的表達，并且其表達水平隨著臨床分期增加而顯著提高，同時 FGL1 蛋白 K98 位點的乙?；诫S著臨床分期增加而顯著降低。”他表示。“這意味著 SIRT2 的低表達或 FGL1 蛋白 K98 位點的高乙酰化水平能夠為患者帶來更好的預后。”
總的來說，這項研究揭示了 SIRT2 介導的 FGL1 去乙酰化在肝細胞癌免疫治療中的重要意義。值得一提的是，呂雷和團隊此次研究中圍繞“AGK2 和阿司匹林治療肝細胞癌”的相關(guān)成果已經(jīng)申請了專利。
談及下一步的研究動向，呂雷表示，“我和團隊接下來將聚焦如何提高腫瘤免疫治療的效果這一臨床醫(yī)學問題，通過研究代謝和腫瘤免疫互作，闡明代謝在腫瘤免疫逃逸中的重要作用，為代謝干預促進免疫治療效果提供試驗依據(jù)，為腫瘤免疫治療提供新靶點和新策略。”
同時，他也指出，“基礎研究要推進到大規(guī)模的臨床應用必然面臨諸多的挑戰(zhàn)。”比如，動物試驗和人體試驗的差別，有些藥物在動物治療中療效很好，但在人體試驗中表現(xiàn)欠佳；再比如，藥物的毒性問題，有些藥物抗腫瘤效果很好，但是副作用太大。“因此，開發(fā)安全性較高的老藥的新用途是藥物開發(fā)的一個常用策略，我們在研究過程中也非常關(guān)注老藥新用的問題，比如我們還曾發(fā)現(xiàn)維生素 C 和阿司匹林可以顯著提高腫瘤免疫治療效果。另外，大規(guī)模推進到臨床還需要臨床醫(yī)生等多方的協(xié)作和支持。”他說道。
呂雷課題組長期從事腫瘤免疫調(diào)控和代謝調(diào)控機制以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學方面的研究，圍繞這些領(lǐng)域，他介紹了近年來的一些研究成果和發(fā)現(xiàn)。
腫瘤免疫調(diào)控方面，早在 2019 年，呂雷和團隊在 JCI 上發(fā)表題為“Tumor suppressor TET2 promotes cancer immunity and immunotherapy efficacy”的研究論文，在國際上首次提出維生素 C 可通過激活 TET2 活性作為實體腫瘤的輔助免疫治療藥物。
TET2 蛋白屬于 TET 雙加氧酶家族成員，該家族成員在介導 DNA 去甲基化過程中起到重要作用，其在血液腫瘤中頻繁發(fā)生突變，而在實體腫瘤中的突變較少，但是 TET2 蛋白活性的顯著下調(diào)表明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn) TET2 蛋白能夠介導 IFNγ 信號通路，其與 STAT1 結(jié)合并被招募至靶基因啟動子區(qū)，通過去甲基化促進趨化因子 CXCL9/10/11 的表達，增加 T 細胞的招募，進而促進腫瘤免疫作用。”呂雷介紹說，“有意思的是，在這個過程中，維生素 C 可通過激活 TET2 促進趨化因子表達，進而增強腫瘤的免疫治療效果。”
腫瘤代謝調(diào)控方面，在上述研究發(fā)現(xiàn)的基礎上，呂雷團隊通過 TCGA 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，TET2 的表達僅在腎透明細胞癌（ccRCC）中與患者的生存期呈正相關(guān)。
“通過分子生物學試驗，我們發(fā)現(xiàn) TET2 以 VHL 缺失依賴的方式抑制腫瘤糖酵解和磷酸戊糖途徑。具體而言，TET2 能被轉(zhuǎn)錄因子 HNF4α 招募至 FBP1 啟動子區(qū)，促進 FBP1 啟動子的去甲基化，從而上調(diào) FBP1 的表達，而 FBP1 可以進入細胞核抑制 HIF 信號通路及其介導的代謝重編程，抑制腎透明細胞癌的進展。”他介紹說，“與此同時，維生素 C 可通過激活 TET2 促進這一過程，抑制腎透明細胞癌的發(fā)生發(fā)展。”他補充道。
目前，這項研究已經(jīng)以“TET2 Suppresses VHL Deficiency-Driven Clear Cell Renal Cell Carcinoma by Inhibiting HIF Signaling”為題發(fā)表在 Cancer Research 上。
腫瘤臨床治療方面，圍繞三陰性乳腺癌，呂雷團隊嘗試探索各種己糖對免疫治療所產(chǎn)生的影響。最終，他們通過研究揭示了 D-甘露糖能夠促進 PD-L1 蛋白降解的新功能，并首次報道了 D-甘露糖對三陰性乳腺癌免疫治療和放療的促進作用，為腫瘤的臨床治療提供了新策略。
目前，這項研究成果已經(jīng)以“D-mannose facilitates immunotherapy and radiotherapy of triple-negative breast cancer via degradation of PD-L1”為題發(fā)表在 PNAS 上，并被 WOS 評為高被引論文。相關(guān)成果已經(jīng)申請了專利。
“每當我們有新的研究成果發(fā)表，經(jīng)常有很多患者聯(lián)系我，希望我們的研究成果可以幫到他們。”來自患者的迫切期望讓呂雷印象深刻，“而我們做基礎研究的主要目的就是希望可以服務臨床、服務患者。”他說。
“因此，我們非常希望將已經(jīng)取得的一些研究成果進行臨床轉(zhuǎn)化，其中有些正在開展人體試驗，而我們也在考慮成立初創(chuàng)公司，也希望與相關(guān)藥物或保健品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)合作，開展產(chǎn)業(yè)化探索，造?；颊?。”呂雷總結(jié)道。
參考資料：
1.https://doi.org/10.1172/JCI164528
2.https://doi.org/10.1172/JCI129317
3.https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-3013
4.https://doi.org/10.1073/pnas.2114851119
5.https://basicmed.fudan.edu.cn/c6/d1/c28578a444113/page.htm
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